郗鉴字道徽，是汉末三国时御史大夫郗虑的玄孙。他小时孤贫，但仍然博览经籍，虽躬耕陇亩，亦吟咏不倦。他以儒雅著称。当时正值八王之乱，郗鉴闭门自守，不应征辟（可以免祸）。
不久发生永嘉之乱，洛阳被攻陷，郗鉴遂避难峄山，因其盛德，有一千多户人家跟随郗鉴。司马睿镇守江左，任命郗鉴为龙骧将军、兖州刺史，出镇峄山。
晋明帝司马绍（司马睿之子）时王敦专权，郗鉴（郗鉴时任兖州刺史，都督扬州、江西诸军，假节，镇合肥）为其所忌，被征召回朝，任尚书令（位高权轻）。之后，王敦作乱，郗鉴成功讨平，事后以功封为高平侯。明帝驾崩，郗鉴与王导、温峤等一起受遗诏辅佐成帝，郗鉴晋位车骑大将军、开府仪同三司，加散骑常侍。
公元327年，苏峻与祖约发动叛乱，郗鉴和陶侃等共同率军平定。事后升任司空，加侍中，封南昌县公。338年，进太尉。当时，征西将军庾亮想罢黜王导，郗鉴坚决反对，庾亮只好放弃。郗鉴阻止了朝中士族之间的争斗（其实鉴与王导乃是姻亲关系，郗鉴的女婿即是王导的侄子——大名鼎鼎的书圣王羲之）。
当初（永嘉之乱中），郗鉴避居乡间，生活非常穷困，以至于要挨饿。乡里人尊敬郗鉴的名望德行，轮流请他吃饭。当时其兄之子郗迈、外甥周翼都年幼，郗鉴常常带着他们一起吃饭。乡人说：“各自饥困，以君贤，欲共相济耳，恐不能兼有所存。”郗鉴只好一个人去吃饭，自己吃完后，把饭含在两颊边，回去吐给这两个孩儿吃，得以一同存活，同时渡江。后来郗迈位至护军，周翼为剡县县令。
公元339年，郗鉴病逝，享年七十一岁。外甥为报郗鉴抚育之恩，解职回乡，坐卧于草荐上（“席苫”，古代一种居丧的礼节），心丧三年。
郗鉴去世后，东晋朝廷在册文中评价其：“惟公道德冲邃，体识弘远，忠亮雅正，行为世表，历位内外，勋庸弥著。乃者约峻狂狡，毒流朝廷，社稷之危，赖公以宁。功侔古烈，勋迈桓文。”
