2004年，王丽坤凭借出色表现被徐克导演选中出演电视剧《七剑下天山》而出道。
2005年，王丽坤出演了电视剧《河流如血》，其表演能力在这部戏中得到了很大的锻炼和提升，同时也得到了《河流如血》的编剧海岩肯定。
2006年，王丽坤出演电视剧《爱就爱了》中的护校女生张天玉。
2007年，王丽坤出演电视剧《家》 饰知识女性琴 。同年，出演了电视剧《五号特工组》。
2008年，王丽坤出演电视剧《无间有爱》，在剧中扮演的是一个苦命却又乐观坚强的女孩儿——“小雪”。 同年，在电视剧《当铺》 中，王丽坤饰演的瑞芸香与吴流芳、尤光耀三个人是师兄妹，从小青梅竹马。
2009年，王丽坤在电视剧《加油优雅》（原名《傻女最牛》）饰康优雅。同年，出演了由柳云龙执导的电视剧《血色迷雾》，凭借悬念迭起、扑朔迷离的剧情，引来观众好评如潮，王丽坤饰演的郑晓聪也因此给大家留下了深刻的印象。 同年，王丽坤在古装大戏《美人心计》中一人出色分饰三个性格迥异的角色而获得业界和观众的一致好评。在电视剧《理发师》 中饰演富家千金宋嘉仪。
2010年，王丽坤和柳云龙再次牵手电视剧《告密者》。同时，她在谍战剧（原名《上海迷案-1937》）中分饰一对性格迥异的双胞胎姐妹李梦露与李梦珠。
2011年，王丽坤出演电视剧《五号特工组2》。同年，在现代剧《婚巢》中饰阳雪，按导演林黎胜要求素颜出镜。在抗战剧《连环套》 中，王丽坤饰演八路军女播音员马小茴，为了完成中共的一套惊险计划，与孟庆凡假扮夫妻，潜伏于日本人的警戒之下。
2012年，王丽坤在电视剧《北京青年》中饰演了精神病患者任知了让她人气剧增。
2013年，出演电视剧《零下三十八度》，在剧中，与于和伟饰演年定邦、常青夫妻。
2015年2月10日，主演徐静蕾执导的爱情电影《有一个地方只有我们知道》上映，取得2.87亿票房 ；3月4日，在中央电视台元宵晚会上，表演舞蹈《国色天香》 ；3月18日，主演古装神话剧《封神演义》，在剧中饰演游离在善与恶之间不停挣扎，且具有双重性格的妲己 ；4月16日，主演的都市爱情剧《想明白了再结婚》播出 ，在剧中饰演外表柔弱实则性子倔强的会计师北漂女于小鱼 ；5月9日，凭借电影《有一个地方只有我们知道》获得第22届北京大学生电影节最受欢迎女演员奖 ；5月15日，王丽坤主演的青春爱情悬疑电
影《重生爱人》上映 ，他在片中饰演了品学兼优、高调早恋的忆河一中校花苏莹 ；6月12日，主演的都市偶像情感剧《两生花》于在浙江卫视、江苏卫视播出 ，在剧中饰演乐观独立的单亲妈妈颜宋；12月，主演都市职场爱情喜剧《漂洋过海来看你》。
2016年3月，主演改编自冰蓝纱的热门IP《美人谋：妖后无双》的古装玄幻剧《凤凰无双》 ，该剧讲述由王丽坤饰演的北齐世家千金缪芊芊在遭受灭门阴谋后出逃化名聂无双的复仇故事 ；9月14日，受ELLE的邀请出席2017春夏纽约时装周，随后，又与高以翔合作主演了浪漫爱情喜剧电影《情遇百老汇》，并在剧中饰演了自小学习舞蹈孤身一人来到纽约打拼的追梦励志打工妹白淇 ；11月15日，与杨洋、张天爱等人合作主演古装玄幻武侠剧《武动乾坤》，王丽坤在剧中饰演九天太清宫天之骄女绫清竹一角 。
2017年1月28日，王丽坤参演的古装魔幻喜剧片《西游伏妖篇》上映 ，她在片中饰演一心想吃掉唐僧的蜘蛛精戚秦氏 。10月13日，其参演的《情遇曼哈顿》在中国大陆上映。
2018年4月28日，与徐峥、王砚辉、段博文、朱珠等主演的犯罪悬疑电影《幕后玩家》上映，在影片中饰演魏思蒙一角 。8月7日，主演的东方英雄传奇剧《武动乾坤》在东方卫视播出，在剧中饰演绫清竹。8月17日，获得第一届中国双塔山爱情电影周年度盛典2017年度爱情电影优秀女主角奖。9月1日，参加综艺节目《快乐大本营》。
2019年1月26日，与黄景瑜搭档主演了都市爱情剧《三生有幸遇上你》，在剧中饰演了一名女保镖伍十一。2019年4月8日，参演的电视剧《封神演义》播出，在剧中饰演苏妲己。
在北京舞蹈学院学习民族舞的王丽坤，对舞蹈有着深厚的感情，也正是多年的舞蹈经历，赋予了她坚毅认真的柔韧性格。（中华舞蹈网评）
